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| 分类:单机 / 冒险解谜 | 大小:3.4MB | 授权:免费游戏 |
| 语言:中文 | 更新:2025-11-13 21:21 | 等级: |
| 平台:Android | 厂商: 拥有130年历史的止痛药泰诺,起效机制仍是未解之谜股份有限公司 | 官网:暂无 |
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对乙酰氨基酚(泰诺)是最常用的止痛和退烧药之一。它诞生于100多年前,因其卓越的安全性,在镇痛药中占据着独特地位。然而令人意外的是,尽管科学家早已弄清它的化学结构、代谢途径和临床效果,但它在人体内究竟是通过何种机制起作用,至今仍未完全解明。
撰文 | 汪汪
在每家每户的药箱里,几乎都能找到对乙酰氨基酚(Acetaminophen)的身影。它还有一个常用名——扑热息痛(Paracetamol;因为命名体系不同)。对乙酰氨基酚是治疗疼痛和发热最常用的药物之一,是广为人知的感冒药“泰诺”中的主要成分。1955 年,美国 McNeil Laboratories(现属强生公司 Johnson & Johnson)最先推出泰诺,并用 Tylenol 作为商品名,Tylenol 实际上是从化学名称 N-acetyl-para-aminophenol 中抽取出来的部分词根组合而成的:“TYL” 来自 N-acetyl 中的部分字母;“ENOL” 来自 phenol(苯酚)中的字母;把这两个部分组合起来就成了TYL + ENOL = Tylenol。
近期,由于美国总统特朗普将对乙酰氨基酚的使用与自闭症联系起来,这款常用药又引起了广泛的讨论(参见《特朗普喊话孕妇别吃泰诺,背后是这位哈佛教授递的“刀子”?》)。
很多人不知道的是,这种白色的小药片,其历史可以追溯到近130年前。更令人惊讶的是,尽管医药领域在百年间已有了众多突破,然而对于这款常用的“老药”,科学家们至今仍未完全揭开它作用机制的神秘面纱。不过,即使如此,作用效果并非最强的泰诺依然是最安全、用途最广的止痛药之一,在Nature的报导中更是称其为止痛药的黄金标准[1]。本文带你走进对乙酰氨基酚那些不为人知的故事。
Tylenol/泰诺/泰诺林的区别
Tylenol——对乙酰氨基酚的美国商品名,也常被称作扑热息痛(Paracetamol)。
泰诺——泰诺通常指代Tylenol,或广义上指代对乙酰氨基酚。而国内的“泰诺”是上海强生制药有限公司推出的一系列产品的品牌名,包括“酚麻美敏片”、“泰诺林”和“泰诺安”。人们通常理解的泰诺即酚麻美敏片,为复方制剂,由对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬和马来酸氯苯那敏组成,常用于治疗感冒带来的不适感。
泰诺林——药物成分是单一的对乙酰氨基酚。上海强生旗下有两款药品,通用名为“对乙酰氨基酚缓释片”和“对乙酰氨基酚混悬滴剂/口服混悬液”,主要用于解热、镇痛,用于普通感冒或流行性感冒引起的发热,也用于缓解轻至中度的各类疼痛;后者则主要针对儿童。也就是说,泰诺林才是“正版”的泰诺。
泰诺安——通用名氨酚拉明片,复方制剂,由盐酸苯海拉明和乙酰氨基酚组成,用于镇痛、助眠(非依赖性),缓解失眠伴随的偶发性头痛和轻度疼痛。
从不断试错中脱颖而出的“一线治疗选择”
对乙酰氨基酚是目前“苯胺类镇痛药”中唯一仍在使用的药物,除了对乙酰氨基酚,这一类药物还包括:乙酰苯胺(acetanilide)和非那西丁(phenacetin)。非那西丁和对乙酰氨基酚均为乙酰苯胺的衍生物(图1)。
图1 苯胺类镇痛药:乙酰苯胺、非那西丁和对乙酰氨基酚的化学结构
对乙酰氨基酚于1878年由哈蒙·摩尔斯(Harmon Northrop Morse)首次合成。摩尔斯更为著名的研究是他在渗透压测量方面的工作,并因此获得了1916年的阿伏伽德罗奖章。而他使用对硝基苯酚和冰醋酸在锡催化下合成的对乙酰氨基酚,却成为了其留给后世的宝贵财富。在合成之初,他并未发现对乙酰氨基酚的临床效果,直到1887年由冯·梅林(Josef von Mering)首次将其投入临床使用,但在当时,对乙酰氨基酚未受到重视[2]。化学结构更为简单的乙酰苯胺迅速攻占了止痛药市场,以“退热净”(Antifebrin)之名被用于临床,并在后续被证实其兼具镇痛与退热的效果。然而在使用过程中,人们逐渐意识到乙酰苯胺潜在的毒性,尤其是它可引发因高铁血红蛋白血症导致的发绀(一种由于血液中缺氧导致皮肤和黏膜呈现青紫色的病理现象),因而促使人们寻找毒性更低的苯胺类衍生物。多种化合物相继被测试,其中效果最佳的是非那西丁和N-乙酰-对氨基酚(即对乙酰氨基酚)[3]。冯·梅林同时将非那西丁和对乙酰氨基酚引入临床使用,但他很快放弃了对乙酰氨基酚,转而选用非那西丁,因其认为后者毒性更小(在后来被证明是错误的)。
1899年,拜耳公司的药理主管海因里希·德雷泽(Heinrich Dreser)将阿司匹林成功引入止痛药市场,非那西丁的风头部分被掩盖,但在之后数十年间,它依然具有非常高的临床使用率,被广泛且无差别地用于各种场景,尤其常见于各类复方镇痛制剂中,并被大肆宣传。特别是1930年代流行的一款非处方药“头痛粉”(Headache powder),通常含有非那西丁或阿司匹林、咖啡因,有时还加入巴比妥类药物,普通人群长期滥用此类复方制剂,而且有时用量极大并持续多年,导致出现了大量严重的慢性中毒病例,表现为贫血、高铁血红蛋白血症以及严重的肾脏损害,这类病例甚至在当时被称为“镇痛药性肾病”或“非那西丁型肾病”[4]。由于非那西丁的副作用影响如此之大,美国食品药品监督管理局(FDA)于1983年将其撤市,非那西丁随即消失在了人们的视线中。
在沉寂了半个多世纪后,对乙酰氨基酚的命运在20世纪40年代末迎来转机。美国纽约市卫生局的伯纳德·布罗迪(Bernard Brodie)和朱利叶斯·阿克塞尔罗德(Julius Axelrod)(后者因在神经药理学上的贡献荣获1970年诺贝尔生理学或医学奖)在研究非那西丁的代谢途径时,再次确认了苯胺类解热镇痛药——非那西丁和乙酰苯胺发挥镇痛作用的主要代谢产物是对乙酰氨基酚,而另一种代谢物苯基羟胺则会引起高铁血红蛋白血症[5]。这一关键发现,推动了对乙酰氨基酚作为独立药物的商业化进程。1955年,美国麦克尼尔实验室(McNeil, 现为强生旗下子公司)推出了首个面向儿童的对乙酰氨基酚制剂,并将其命名为“Tylenol”(取自其化学名N-acetyl-l-para-aminophenol 和化学后缀 -ol 的组合),成人剂型的泰诺随后于1959年上市。
随着阿司匹林的胃肠道副作用(如胃出血)逐渐被认识,以及后来非甾体抗炎药(如布洛芬)可能引发的肾脏和心血管风险逐渐被披露,安全性高且副作用少的对乙酰氨基酚优势尽显:在服用后,对乙酰氨基酚主要在肝脏代谢,通过葡萄糖醛酸化(Glucuronidation)和硫酸化(Sulfation)生成无毒的、水溶性的代谢产物,后由肾脏排泄,过程相对安全;在推荐剂量下,它既无其他苯胺类镇痛药潜在的易引起高铁血红蛋白血症的风险,同时相较于非甾体类镇痛药物来讲,其胃肠道副作用更少、潜在的肾毒性更低(但仍需注意,过量使用可致严重肝损伤)。在上世纪80年代,其销量已超过阿司匹林,成为销量最高的解热镇痛药,并被世界卫生组织(WHO)列为基本药物标准清单中的核心药物,成为全球多数国家推荐的孕期疼痛和发烧的一线治疗选择。
有趣的是,这款对人类来说相对安全的良药,却是蛇类等动物的致命毒药,因为它们拥有与人类不同的肝脏酶系,无法有效代谢,从而引发中毒。2013年,美国向太平洋岛屿关岛的褐树蛇(Boiga irregularis)入侵种群空投了数千只装满体内含对乙酰氨基酚的死老鼠,来对当地的蛇类数量进行控制[1]。
不断更新的机制假说:对乙酰氨基酚在身体里“多管齐下”
自对乙酰氨基酚被首次合成已经过了130余年,它被广泛用于临床也已经超过半个世纪,但其具体的药理机制至今仍是科学家们活跃研究的问题,来自药理、生化、神经领域的科学家们在漫长的时光里接力,试图拼凑出它起效的完整机制图谱。
乙酰氨基酚的确有其独特之处。我们熟悉的布洛芬、阿司匹林及双氯芬酸钠等都属于非甾体类抗炎药物(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAID),这类药物的镇痛作用部位主要在外周,通过抑制合成前列腺素所需要的环氧化酶(Cyclooxygenase,COX),来发挥镇痛和抗炎的作用(关于前列腺素的发现可参见《一个“乌龙”命名,如何造就20世纪最重要的医学发现之一?》)。因此,它们对于牙疼、关节炎、肌肉扭伤等伴有红肿热痛的“炎症性疼痛”效果显著。然而,对乙酰氨基酚的抗炎作用极其微弱,它并不擅长消除红肿,同时它也不像非甾体类抗炎药物一样易引起胃肠道的不良反应。这些都表明,它发挥镇痛作用所依赖的途径截然不同。目前对于非炎症性、轻至中度的疼痛,泰诺通常是首选;而对于炎症性疼痛,则更推荐使用非甾体抗炎药。
最初,研究人员将目光聚焦于环氧化酶通路。环氧合酶是合成前列腺素的关键酶,而前列腺素是介导疼痛和发热的重要物质。传统的非甾体抗炎类药物正是通过抑制环氧化酶来发挥镇痛消炎的作用。然而,实验证明对乙酰氨基酚对人体内环氧化酶(COX-1, COX-2)的抑制作用较弱,尤其在外周组织中表现更弱,这个实验结果也与其微弱的抗炎作用相符。2002年,研究人员发现了COX-3的存在——一种在犬类体内发现的COX-1变体,对扑热息痛高度敏感,被认为可能是其发挥作用的关键靶点[6]。遗憾的是,后续研究发现,人类体内的COX-3由于基因读码框的不同,并不能产生具有催化活性的酶蛋白,因此COX-3作为扑热息痛主要靶点的假说在人体中并不成立。
随着环氧化酶假说的降温,研究者们开始探索其他机制。近些年来,人们将靶点的研究集中在了中枢神经系统内,因为对乙酰氨基酚除了是一种镇痛药物之外,治疗发烧的效果也很显著。而发烧这个行为正是由大脑中的下丘脑控制的,下丘脑就像是身体的温度调节器,当病毒或细菌入侵时,免疫系统会向下丘脑发出信号,促使其调高体温,从而导致发烧症状。从这点来看,对乙酰氨基酚应该与下丘脑中的某些受体具有相关性。后续的研究表明,对乙酰氨基酚能够穿过血脑屏障进入大脑,作用于下丘脑的某些受体,如内源性大麻素系统。内源性大麻素是存在于大脑内的一类化学物质,具有类似于天然大麻中大麻素的作用,能调节神经突触传递信号,让我们感觉舒适、缓解疼痛。对乙酰氨基酚在进入中枢神经系统后,经脂肪酸酰胺水解酶作用,与花生四烯酸结合形成活性代谢物AM404(图2)。AM404不仅能抑制内源性大麻素(如anandamide)的再摄取,提高其在突触间隙的浓度,还能间接影响大麻素CB1受体的活性,从而达到镇痛退烧的效果[7]。
图2 乙酰氨基酚在体内代谢成为AM404与NAPQI的示意图(图片改编自来源:https://www.researchgate.net/figure/Figure-55-Paracetamol-metabolism-Paracetamol-in-the-brain-will-be-metabolized-to_fig46_361367025)
不仅如此,对乙酰氨基酚的代谢产物AM404还被证实是TRPV1通道的激动剂,调控瞬时受体电位通道家族[8];而另一种肝脏代谢产物NAPQI及其衍生物p-苯醌则能激活TRPA1通道,调节钾离子通道活性[9]。这些通道在感觉神经元中广泛表达,参与对发热、疼痛、化学刺激等多种伤害性感受的处理。2025年,耶路撒冷希伯来大学(Hebrew University of Jerusalem)的疼痛药理学专家阿维·普里尔(Avi Priel)及其团队的研究带来了新的视角,他们的研究揭示了对乙酰氨基酚还能直接作用于身体外周的感受疼痛的神经元。在实验中,他们观察到对乙酰氨基酚能以类似局部麻醉药的方式,抑制这些神经元的钠离子通道,从而阻止疼痛信号的产生和传导[10]。这一发现为对乙酰氨基酚的镇痛机制增添了重要的一块拼图,但它仍无法解释其退烧作用,因此科学家们推测,其镇痛和退烧可能由不同系统介导。
总的来说,目前科学界认为,对乙酰氨基酚可能是一种“多靶点”药物,远非单一通路所能概括。当这粒小小的白色药丸进入体内,一个多维度、协同作用的网络就此悄然达成合作,这种多点开花的策略,或许正是它高效且独特的秘诀。对于它机制的探索,不仅仅是追寻对乙酰氨基酚可以高效镇痛解热的原因,也是为开发新一代特异性更强、副作用更少的镇痛药物提供重要思路。尽管其神秘面纱尚未完全揭开,但科学界正逐步接近真相。
为何难以替代?
过去50年来,已经有数十种用于治疗急性和慢性疼痛的新药获批上市,但对乙酰氨基酚的地位依然稳固,它仍然是使用最广泛的止痛药之一。研究人员花费了几十年时间寻找新的疼痛药物靶点,但开发出有效且高度安全的药物一直是一个挑战。哈佛医学院的神经生物学家克利福德·伍尔夫(Clifford Woolf)曾坦言:“几十年来,我们几乎毫无进展。”新型止痛药的研发为何如此困难?科学家们总结出了以下几点原因[1]:
疼痛的主观性:疼痛是一种难以衡量的主观体验,尤其是在动物试验中,我们很难询问一只小鼠感受到的疼痛有多剧烈,因此在临床前研究中,如何准确检测和衡量动物的疼痛,是一个根本性的难题;强烈的安慰剂效应:在止痛药的临床试验中,受试者往往表现出强烈的安慰剂效应,这使得真正衡量药物本身的疗效变得异常困难;神经生物学机制不明朗:正如同对乙酰氨基酚的机制难以理清一样,科学家们对疼痛本身复杂的神经生物学机制仍存在认知空白。
得克萨斯大学达拉斯分校(University of Texas at Dallas)的神经科学家泰德·普莱斯(Ted Price)指出,探索对乙酰氨基酚与阿片类药物(如吗啡)在阻断急性疼痛上的相似之处,或许是可行的方案之一,如果我们能找到有效的新靶点,同时又避免阿片类药物的成瘾等副作用,那将成为我们追寻新型止痛药路上一块新的里程碑。
多年的研究也不是一无所获。2025年1月,药物Suzetrigine(商品名Journavx)获得美国FDA批准,成为20多年来首个获批的新型非阿片类止痛药(在术后急性疼痛模型中效果优于布洛芬,接近阿片类止痛药氢吗啡酮)[11]。它通过抑制一个名为“NaV1.8”的特定钠离子通道来发挥作用,用于治疗由损伤引起的急性疼痛,减少了成瘾等风险,为急性疼痛患者提供了一种新的治疗选择。但在上市后,Suzetrigine的定价远超过阿片类止痛药,其后续销量不及预期,这个全新机制的止痛药物能否在庞大的需求市场中站稳脚跟,仍需要更多的数据来证明。
除了对于探索新靶点的努力外,研究人员正努力攻克从动物研究到人类研究之间转化的巨大鸿沟,利用机器学习等新技术,帮助人类更清晰地描绘动物对疼痛的反应,这将为新型止痛药的研究带来更大的便利。
结语自19世纪末问世以来,对乙酰氨基酚凭借其确切的疗效与较高的安全性,成为全球药物史上最具代表性的解热镇痛药之一,至今仍是我们对抗疼痛与发烧值得信赖的伙伴。它的药效与其独特而复杂的作用机制密切相关,它被广泛地使用和一直在更新的机制研究,折射出经典药物在科学探索过程中的独特地位:一方面服务于当下的医疗需求,另一方面也成为推动药理学发展的基石。未来,随着其作用机制的进一步阐明,我们不仅有望更安全有效地使用这一百年老药,也可以站在老药的肩膀上,开发出新一代效果更好,副作用更少的精准镇痛药物。
参考文献
[1] https://www.nature.com/articles/d41586-025-03116-2#ref-CR2
[2] Bertolini A, Ferrari A, Ottani A, Guerzoni S, Tacchi R, Leone S. Paracetamol: new vistas of an old drug. CNS Drug Rev. 2006;12(3-4):250-275. doi:10.1111/j.1527-3458.2006.00250.x
[3] Clissold SP. Paracetamol and phenacetin. Drugs. 1986;32 Suppl 4:46-59. doi:10.2165/00003495-198600324-00005[4] Prescott LF. Analgesic nephropathy: a reassessment of the role of phenacetin and other analgesics. Drugs. 1982;23(1-2):75-149. doi:10.2165/00003495-198223010-00004
[5] BRODIE BB, AXELROD J. The fate of acetanilide in man. J Pharmacol Exp Ther. 1948;94(1):29-38.
[6] Chandrasekharan NV, Dai H, Roos KL, et al. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(21):13926-13931. doi:10.1073/pnas.162468699
[7] Ottani A, Leone S, Sandrini M, Ferrari A, Bertolini A. The analgesic activity of paracetamol is prevented by the blockade of cannabinoid CB1 receptors. Eur J Pharmacol. 2006;531(1-3):280-281. doi:10.1016/j.ejphar.2005.12.015
[8] Zygmunt PM, Chuang H, Movahed P, Julius D, Högestätt ED. The anandamide transport inhibitor AM404 activates vanilloid receptors. Eur J Pharmacol. 2000;396(1):39-42. doi:10.1016/s0014-2999(00)00207-7
[9] Przybyła GW, Szychowski KA, Gmiński J. Paracetamol - An old drug with new mechanisms of action. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2021;48(1):3-19. doi:10.1111/1440-1681.13392
[10] Maatuf Y, Kushnir Y, Nemirovski A, et al. The analgesic paracetamol metabolite AM404 acts peripherally to directly inhibit sodium channels. Proc Natl Acad Sci U S A. 2025;122(23):e2413811122. doi:10.1073/pnas.2413811122
[11] Kingwell K. FDA approves new non-opioid pain drug. Nat Rev Drug Discov. 2025;24(3):158. doi:10.1038/d41573-025-00022-0
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